Nació en Villaescusa de Haro, en las cercanías de Belmonte, diócesis de Cuenca, España, hacia 1490, y recibió el bautizo en la Parroquia de San Pedro Apóstol. Fue pariente de distinguidas familias, además de sobrino de don Diego Ramírez de Fuenleal, quien fue deán y provisor de Granada, obispo de Málaga y presidente de la Audiencia de Valladolid.

Ingresó al Colegio de Santa Cruz en Valladolid, escuela de excelencia en la época, donde estudio becado. En 1514 pasó a la Universidad de Valladolid, donde se recibió como licenciado en ambos derechos, canónico y civil. También es probable que por sus estudios de teología, por esa misma época recibiera las órdenes sacerdotales.

Posteriormente, se trasladó a Sevilla, donde llegó a formar parte del tribunal de la Santa Inquisición. De ahí pasó a ser oidor en la Chancilería de Granada; después fue designado obispo y presidente de la Audiencia de Santo Domingo. Esos importantes cargos públicos los ejerció con responsabilidad y humanismo, en los que fincó su buena reputación, lo que le valió para merecer el cargo de presidente de la segunda Audiencia en la Nueva España entre 1531 y 1536, en tanto se establecía el virreinato como nueva forma de gobierno de la colonia.

La primera Audiencia, presidida por Nuño de Guzmán, había sumido a Nueva España en el caos, por lo que Ramírez Fuenleal tuvo que resolver los problemas creados por los conquistadores, así como reglamentar la actividad de las órdenes religiosas y atender la pacificación y el poblamiento de las nuevas tierras.

Durante los siguientes años, él y los oidores Juan de Salmerón, Alonso Maldonado, Francisco Ceinos y Vasco de Quiroga, lograron restablecer el orden y la justicia que habían sido trastocados por sus antecesores. Además, pusieron los cimientos de la organización administrativa del reino y participaron en la creación de poblados, templos, monasterios y colegios, así como en la construcción de caminos, puentes y obras de abastecimiento de agua.

Entre las medidas más importantes que tomó la Audiencia, bajo la presidencia de Ramírez Fuenleal, estuvo la disposición de que a partir de 1531, los pueblos encomendados a particulares pasaran a ser propiedad de la Corona como “corregimientos” gobernados por un oficial real designado por la Audiencia llamado “corregidor”, quien también se encargaba de la recolección de los tributos. Estos corregimientos constituyeron las jurisdicciones político-territoriales en que se dividieron las gubernaturas y capitanías generales dependientes de la Audiencia.
Además, la Audiencia fundó la ciudad de Puebla de los Ángeles el 16 de abril de 1531, como “un ensayo de república política”, en donde se asentasen permanentemente los españoles, que sin oficio y ocupación, vagaban explotando a los indígenas. Se estableció una ciudad a mitad del camino entre Veracruz y México con población española, dentro de una región de señoríos indígenas densamente poblados. El lugar para la nueva ciudad se ubicó entre las provincias de Cholula y Tlaxcala, en un sitio despoblado para no despojar de tierras a los indígenas; para poblarla, se reclutaron entre 14 y 50 españoles que no tenían indios encomendados, a los cuales se les otorgaron medios de subsistencia, fundamentalmente agrícolas, para que difundieran cultivos y técnicas europeos.

Ramírez de Fuenleal también se destacó como defensor de los indígenas frente a la codicia de los conquistadores y colonos que pretendían enriquecerse rápidamente con la esclavitud de los indígenas. En especial, condenó el infamante uso del hierro con que se marcaba a los indígenas y se les reducía de hecho a la condición de esclavos. De igual manera, aconsejó que se recogiera y educara a los hijos mestizos de los españoles. Sus ideas las hizo del conocimiento de la Corona por comunicación del 10 de julio de 1532. Sus principales sugerencias fueron aceptadas por la Corona y se tradujeron en un mejor gobierno y trato a los indígenas.

Paralelamente, en cumplimiento de la orden real de hacer una descripción pormenorizada de las provincias, tierras, costumbres e instituciones de los naturales, “con miras a su mejor gobierno”, Ramírez Fuenleal realizó las primeras indagaciones acerca del mundo indígena, su geografía y cultura, mediante cuestionarios que enviaba a diversas personas que tenían conocimiento de los indígenas, como fray Juan de Zumárraga. Así se estudiaron sus formas de vida, sus lenguas, sus antiguos ritos y creencias, sus sistemas de propiedad de la tierra, de gobierno, de tributación y servicios personales. De igual modo, se realizó una descripción del estado que guardaba la colonia y la población española con el objeto de establecer las demarcaciones de posibles provincias. Se levantó así por orden de Felipe II el primer testimonio del país recién conquistado, con base en el cual, mediante real cédula, expedida el 20 de febrero de 1534, se ordenó la primera demarcación del territorio colonial en provincias y obispados: México, Michoacán, Coatzacoalco y Mixtecas o Oaxaca.

A principios de 1536, y después de haber asistido todavía a la apertura del Colegio de Santa Cruz, en Santiago Tlatelolco, Ramírez Fuenleal regresó a España llevando consigo papeles y códices indígenas para su posterior estudio. En los siguientes años fue colaborador del cardenal arzobispo de Toledo y obispo de Tuy y de León. El 25 de julio de 1542 se le confió el obispado de Cuenca, en cuya jurisdicción estaba su propio lugar de origen, Villaescusa de Haro, en donde fundó el convento de Santa Cruz de la orden de Santo Domingo. Además, fue presidente de la Chancillería de Valladolid, cargo desde el que participó en la junta previa a la promulgación de las llamadas Leyes Nuevas, al lado de personajes como fray García de Loayza, presidente del Consejo de Indias, y fray Bartolomé de Las Casas.